¿Para qué registrar la longitud telomérica del mexicano?

En México no existe una herramienta para diagnosticar a los pacientes con desórdenes de la biología de los telómeros (DBT), los cuales afectan a niños y adultos. Se catalogan dentro de las enfermedades raras, aquellas que en promedio afectan a cinco de cada 10 mil personas.

La característica de quien padece un DBT es que sus telómeros son más cortos que el común de la población. Estas estructuras se ubican en el interior de nuestras células, específicamente en los cromosomas, cuya forma de “equis” tiene en cada uno de sus cuatro extremos a los telómeros, que son secuencias repetitivas de ADN.

Nuestros telómeros se acortan de manera natural cada vez que una célula se divide, lo cual ocurre conforme crecemos, por eso se dice que se van acortando con la edad. Si los observáramos, veríamos que la longitud telomérica de una persona al nacer es mucho mayor que cuando tiene 70, 80 o 90 años.

“Hay una especie de rango de longitud telomérica que se considera sano, estás en un rango normal. Pero los pacientes que tienen trastornos de la biología de los telómeros desde muy chiquititos van a tener los telómeros muy cortos, estos son los telómeros que se consideran críticamente cortos”, explica el doctor Alfredo Rodríguez del Instituto de Investigaciones Biomédicas de la UNAM.

Enfermedades de difícil diagnóstico

En la infancia uno de los DBT más conocidos es la disqueratosis congénita, un síndrome de falla medular que puede llevar a los pacientes a desarrollar síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda. Quienes la padecen heredaron de sus padres variantes patogénicas o mutaciones que provocaron que sus telómeros sean muy cortos desde que nacen.

No existen datos epidemiológicos en México sobre la disqueratosis congénita, pero se sabe que quien la padece tiene la triada mucocutánea: uñas quebradizas y finas en manos y pies (que se conoce como displasia ungueal), un patrón reticulado en la piel (como de envejecimiento prematuro) y leucoplaquias (manchas blancas) en la boca.

“Si tienes un paciente con falla medular, que además tiene la triada mucocutánea, muy probablemente tenga disqueratosis congénita, porque la probabilidad de que tengas esas cuatro características juntas es muy baja”.

Una vez que se observa este cuadro diagnóstico, es necesario realizar una prueba de longitud telomérica en el paciente. Si se detecta que son cortos, se debe secuenciar el DNA de la muestra para saber cuál es la mutación o variante patogénica que le está causando la enfermedad.

“Son enfermedades con muchas complicaciones, además, en disqueratosis congénita hay riesgo de cáncer y mientras más pronto los detectes, va a ser mejor para tomar medidas precautorias, porque los pacientes con esta enfermedad además tienen un riesgo muy elevado de desarrollar fibrosis pulmonar y fibrosis hepática”.

En la edad adulta, un desorden de este tipo puede provocar fibrosis pulmonar o hepática, así como cirrosis hepática, aun cuando quien la padezca no haya bebido ni fumado nunca en su vida.

• La disqueratosis congénita es una enfermedad genética que presenta anticipación, es decir, si un niño la padece es probable que en dos generaciones atrás ya haya habido padres o abuelos afectados por fibrosis pulmonar o cirrosis hepática. En este caso, los telómeros cortos se heredan y entre más generaciones pasen, el acortamiento es más rápido.

Longitud telomérica del mexicano

En México no se ha logrado llevar de manera sistemática el diagnóstico de los pacientes con DBT. Es necesario establecer la curva de longitud telomérica normal de la población mexicana. “Nadie lo ha hecho y si no existe, no vamos a poder saber cuándo de verdad estos pacientes tienen los telómeros muy cortos”, explica el investigador.

Desde el Laboratorio de Falla Medular y Carcinogénesis del Instituto de Investigaciones Biomédicas, el doctor Rodríguez desarrolla el proyecto “Diagnóstico y caracterización genética de pacientes con trastornos de la biología de los telómeros en México”, con la intención de desarrollar un método diagnóstico enfocado en medir y establecer la longitud telomérica del mexicano.

El investigador explica que para medir la longitud telomérica necesitan recopilar y analizar muestras tanto de cordón umbilical (que corresponderían al día cero de vida de una persona), así como de niños, adolescentes y adultos sanos.

Las muestras de cordón umbilical se obtendrán gracias a una vinculación con el IMSS. También colaborarán con el Instituto Nacional de Pediatría de donde obtendrán muestras de pacientes que no fueron atendidos por alguna enfermedad genética. Y del Instituto Nacional de Nutrición y con el Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias, obtendrán las muestras de donadores adultos.

El doctor Rodríguez comenta que quieren procesar entre 500 a 1,000 muestras de donadores sanos, que representarían la longitud telomérica estándar del mexicano sano. A partir de ahí podrán determinar cuándo alguna persona realmente tiene los telómeros cortos y luego calcular el riesgo de tener un desorden de la biología de los telómeros.

Para obtener este estándar, tomarán muestras de sangre de los pacientes, las tiñen y analizan con sondas fluorescentes en un citómetro de flujo, las cuales ayudan a detectar los telómeros en las células: “cuando eres bebé se detectará más fluorescencia en tus células porque tienes los telómeros más largos, cuando ya eres viejito se detecta menos fluorescencia porque ya tienes los telómeros más cortos.

Teniendo el estándar de la longitud telomérica del mexicano se podría detectar aquellos pacientes que tengan los telómeros más cortos de lo normal y secuenciar sus muestras para encontrar cuáles son las mutaciones o variantes patogénicas que están ocasionando el DBT.

• Aunque los telómeros se van acortando con la edad, no lo hacen tan rápido gracias al complejo de la telomerasa que ayuda a que esto sea de manera gradual durante la vida de una persona.

Gracias a esta investigación el doctor Alfredo Rodríguez obtuvo financiamiento de la American Society Hematology (ASH) durante dos años. Tiempo en el cual recopilarán las muestras y visitarán un laboratorio en Brasil –único lugar en América Latina donde hacen medición de longitud telomérica–.

“Queremos que nuestro laboratorio sea el centro de referencia para el diagnóstico de desórdenes de la biología de los telómeros y de disqueratosis congénita; eso tendría que repercutir eventualmente en que mejore la calidad de vida de estos pacientes. Ahorita sigue siendo bastante difícil [el diagnóstico] porque ni siquiera sabemos quiénes son estos pacientes. Nosotros podríamos tener un desorden de la biología de los telómeros y no estar enterados”.