Horacio Merchant habla de las investigaciones reconocidas con el Premio Nobel de Medicina 2012

El británico John Gurdon y el japonés Shinya Yamanaka demostraron que las células maduras pueden ser reprogramadas para convertirse en pluripotentes, es decir, capaces de generar la mayoría de los tejidos. Estas contribuciones, reconocidas con el Premio Nobel de Medicina 2012, alientan las posibilidades de la medicina regenerativa y la terapia celular.

La idea es la misma, en el caso de Gurdon demostró que el núcleo de las células adultas conserva la capacidad para formar todos los tipos celulares. Este experimento fue la base conceptual para el logro de Yamanaka, quien ‘trasplantó’ (transfectó) sólo cuatro genes (SOX2, OCT4, KALF4 y c-Myc) a células epiteliales de ratones adultos ‘reprogramándolas’ para formar todos los tipos celulares. La importante contribución de los estudios de Yamanaka fue abrir una nueva área de investigación encaminada al desarrollo de nuevas opciones en la medicina regenerativa y la terapia celular. Asimismo, contribuyó a disminuir la controversia ética respecto al uso de células troncales derivadas de embriones humanos”, explicó el doctor Horacio Merchant Larios, investigador emérito del Instituto de Investigaciones Biomédicas de la UNAM.

Las células adultas mantienen la capacidad para generar otros tipos celulares

Una de las interrogantes más importantes en la historia de la biología celular es cómo organismos multicelulares con tanta diversidad celular inician su desarrollo a partir de una sola célula: el ovocito fertilizado o cigoto. Al dividirse, el cigoto se transforma en un conglomerado de células llamado mórula. A partir de estas primeras células emergen todos los tipos celulares que integran el organismo.

Cuando J. Gurdon hizo sus experimentos, la teoría celular estaba bien establecida, sabía que el ADN ubicado en los núcleos de las células se repartía por igual en las células hijas después de cada división. Para conocer si los diferentes tipos celulares del organismo adulto mantienen la capacidad genética del núcleo del cigoto o pierden parte de ella en el proceso de diferenciación, J. Gurdon trasplantó núcleos de células de individuos adultos a ovocitos maduros del sapo Xenopus laevis.

Con estos estudios, demostró que el genoma de las células adultas conserva la capacidad para diferenciar todos los tipos celulares al lograr el desarrollo de embriones, renacuajos e, inclusive, algunos sapos adultos. Así comenzó la “clonación” por trasplante nuclear en vertebrados que culminó casi 30 años después con la clonación de la oveja Dolly.

Con el fin de acercarse al conocimiento sobre los procesos de reproducción y desarrollo de los organismos multicelulares, el científico alemán Hans Spemman experimentó en 1938 con una salamandra, en lo que podría ser la primera clonación artificial de la historia.

Posteriormente, Briggs y King, en Estados Unidos, quienes fueron considerados pioneros de la clonación en vertebrados, trabajaron con embriones poco desarrollados de ranas, en cuyos núcleos trasplantaron ovocitos de otra especie de rana, conocida como pipiens.

Estos experimentos demostraron que se podían crear otros embriones. Sin embargo, una limitante que tenían es que se había trabajado con células embrionarias, por lo que no se sabía si en las células adultas también se conservaba la información genética que conlleve al desarrollo de un embrión.

En los años 60, el investigador británico John Gurdon demostró que las células adultas aún portan la información necesaria para formar cualquier otra célula. Su experimento consistió en extraer el núcleo de un huevo de una rana viva, reemplazarlo por una célula adulta de esa rana y, finalmente, esto produjo un renacuajo normal.

“La idea de ese experimento era probar que los núcleos de un organismo adulto mantienen toda la información genética capaz de volver a formar un embrión genético cuando se coloca en el citoplasma de un ovocito, esto es reprogramar del núcleo de una célula ya diferenciada”, explicó el doctor Merchant Larios.

Con su trabajo, Gurdon demostró que los genes que están en el núcleo, al inicio del desarrollo, se conservan, así como su potencialidad cuando se convierten en las células adultas.

De acuerdo con el especialista en biología celular y fisiología, en esa época los trabajos de Gurdon y los anteriores relacionados con la clonación no despertaron gran expectativa, pues fueron realizados en anfibios. Pero cuando surgió el caso de la oveja Dolly sí hubo mucha propaganda, de ahí que diversos grupos científicos, políticos y religiosos externaron su preocupación por la clonación de un mamífero, lo cual podría también hacer posible la clonación de humanos.

Investigación con células troncales

En los mamíferos, las células empiezan a diferenciarse a partir del ovocito y formarán el embrión o la placenta de acuerdo al lugar que ocupan en la mórula (conjunto de células que surge en la primera fase del desarrollo embrionario). Dichas células tienen el mismo núcleo, pero expresan distintos genes, por lo que una parte de la biología del desarrollo, área de investigación en la que trabaja el doctor Horacio Merchant Larios, consiste en saber cómo esos genes, a pesar de tener un mismo origen, se regulan de manera diferente.

El investigador universitario explicó que todas las células del organismo con capacidad reproductiva se dividen y son conocidas como troncales, las cuales dan origen a todos los tipos celulares. Además, dijo que muchas células en el organismo mantienen la pluripotencia, es decir, son capaces de generar la mayoría de los tejidos y cuando sufren alteraciones producen cáncer.

Uno de los descubrimientos más destacados en cuanto a células troncales fue realizado por el investigador japonés Shinya Yamanaka, quien demostró que a partir de células adultas se puede reprogramar y adquirir la capacidad para formar todos los tipos celulares.

La investigación del doctor Yamanaka consistió en trabajar con 20 genes que se expresan en las células troncales embrionarias, las cuales fueron tomadas de la masa celular interna y cultivadas en el laboratorio. Con estos genes se hicieron diferentes combinaciones, hasta que se encontraron cuatro que se necesitan para reprogramar las células adultas y que son el Oct4, el Sox2, el Klf4 y el c-Myc. El doctor Merchant explicó que todas las células que mantienen su capacidad de troncalidad expresan esos cuatro genes y conforme se diferencian, los apagan.

Como parte de sus investigaciones, el doctor Yamanaka estudió células cutáneas de ratones y también de seres humanos, las cuales mantuvo en condiciones de cultivo en el laboratorio para que proliferaran. Posteriormente, las transfectó con estos cuatro genes, los cuales se expresan en el desarrollo embrionario en las células troncales.

“Al transfectarlas con esos cuatro genes, vio que esas células, también de células diferenciadas, recuperaban toda capacidad para formar todos los tipos celulares”, explicó Merchant Larios.

Agregó que el tipo de tecnología que se utilizó en los experimentos de Yamanaka no es posible aplicarla en tratamientos médicos, porque usó virus y genes que se expresan en células cancerosas para transfectar, por lo tanto, no es útil para hacer medicina regenerativa.

Señaló que en el caso del gen c-Myc, que utilizó Yamanaka y que es un oncogen, al introducirlo en todas las células existe riesgo de que vuelva a formar tumores, por lo que en la actualidad se trabaja en evitar el uso de este gen que es muy agresivo, y que aunque todos lo tenemos, sólo aparece en determinadas etapas del desarrollo y posteriormente se reprimen, por lo que si se vuelven a expresar en un adulto el peligro de que se genere un tumor es muy grande.

Además, se piensa ya no utilizar virus para transfectar, pues a pesar de que usarlos para hacer experimentos no implica ningún riesgo, no se puede hacer lo mismo para trabajar con pacientes.

“En el mundo, gracias a estos estudios, se está estudiando qué mecanismos regulan la expresión de estos genes y el bloqueo de su expresión y cómo se relacionan con la diferenciación de todos los tipos celulares”, apuntó Horacio Merchant.

Señaló que en la actualidad la investigación está enfocada en cómo estimular la expresión de esos genes en las células en el laboratorio, sin tener que transfectarlas, ya sea con fármacos, drogas o entendiendo el mecanismo de qué otros genes regulan su expresión, para que se reprogramen y vuelven a expresarse.

Distintas implicaciones éticas

La investigación con células troncales ha sido causa de polémica en todo el mundo, ya que la única forma de obtenerlas era a través de embriones humanos. El doctor Merchant comentó que Thompson fue el primero que tomó células de embriones humanos, las cultivó y vio que eran pluripotentes. Hoy, con los trabajos de los investigadores Gurdon y Yamanaka, se conocen nuevas formas de obtener células troncales, sin embriones.

Señaló que el problema ético radica en distintos grupos que se oponen a la fertilización in vitro y a la investigación con embriones humanos y querían prohibir todo tipo de investigación que implicara el manejo de estos, por el peligro de que se clonara a seres humanos.

“Sí se puede hacer la clonación, pero, en mi opinión, no tiene ningún sentido hacerlo en humanos: la idea es usar ese conocimiento para curar algunas enfermedades degenerativas, como una alternativa para la medicina, pero también para las ciencias agropecuarias”.

Expresó que prohibir la investigación sobre la clonación como un medio experimental para entender el desarrollo de los organismos multicelulares tiene implicaciones negativas. Dijo que la clonación con fines reproductivos ha tenido resultados poco alentadores, en términos de su aplicación práctica, pero que la clonación terapéutica tiene implicaciones éticas distintas, ya que se clonan células y no individuos y presenta una alta potencialidad para generar células troncales embrionarias.

Finalmente, subrayó que es importante conocer más sobre los procesos biológicos para, una vez que se tenga este conocimiento, sea posible aplicarlo y concluyó: “la investigación científica siempre ha avanzado por curiosidad, lo cual ha proporcionado las herramientas más importantes a la medicina moderna”.