Desafíos de los nuevos usos medicinales de la marihuana

La planta Cannabis sativa es conocida con una infinidad de nombres, tales como marihuana, hierba, mota, yerba, porro, MJ, entre otros. Ha sido utilizada durante siglos para diversos fines, principalmente recreativos. Sin embargo, en los últimos años, su uso medicinal se ha vuelto cada vez más popular.

El uso lúdico se convirtió en un problema de salud pública. Según la Encuesta Nacional de Consumo de Drogas, Alcohol y Tabaco (Endocat) realizada en México en 2016, 8.6% de la población mexicana había probado alguna vez en su vida la marihuana, mientras que 2.1% de los encuestados reportaron haber consumido la droga durante el último año.

Alrededor del mundo se continúa debatiendo sobre la legalidad de la cannabis para su consumo, producción y venta. En México, las posturas legales anteriores limitaban en gran medida el control de los niveles de los componentes químicos que forman esta droga. No obstante, desde 2021 la Ley General de Salud aprobó el uso de la planta y sus derivados en los siguientes ámbitos:

• Investigación para la salud y farmacológica.

• Fabricación de medicamentos.

• Uso terapéutico con fines preventivos, de rehabilitación y cuidados paliativos.

Las sustancias más relevantes de la planta Cannabis sativa en el ámbito médico son los cannabinoides, los cuales actúan a través del circuito cerebral conocido como sistema endocannabinoide. Para comprender mejor el funcionamiento de esta red neuronal, primero se describirán los elementos fundamentales del sistema nervioso.

¿Cómo funciona el sistema nervioso?

Las neuronas —unidad estructural y funcional del sistema nervioso— se comunican mediante señales eléctricas de célula a célula, en un proceso conocido como transmisión sináptica. Esta interacción entre dos neuronas se produce de manera puntual en uniones especializadas denominadas sinapsis. Se distinguen dos clases principales de sinapsis:

• Eléctricas: funcionan a través del contacto directo entre las membranas neuronales, lo que permite que la corriente fluya de una célula a otra.

• Químicas: en este tipo de sinapsis, no hay una comunicación directa entre las células. En su lugar, la comunicación se da a través de la relación entre receptores e intermediarios químicos conocidos como neurotransmisores.

Los receptores son proteínas que facilitan la interacción de sustancias externas con el interior celular, desencadenando así una respuesta específica. Funcionan como interruptores, y su activación o desactivación depende de la molécula que se una a ellos.

Por otro lado, los neurotransmisores son las sustancias responsables de dirigir la comunicación en las sinapsis químicas entre las neuronas. Actúan como los activadores del interruptor. Se han identificado más de 100 sustancias que cumplen esta función y pueden clasificarse en:

• Neurotransmisores convencionales: se almacenan en vesículas, que son pequeños compartimentos separados del interior celular. Estas vesículas se movilizan cuando el calcio entra en la terminal neuronal en respuesta a una corriente eléctrica. Los neurotransmisores son liberados al espacio sináptico y se unen a los receptores en la membrana postsináptica (ubicada después de la sinapsis). Se dividen en neurotransmisores de moléculas pequeñas y neuropéptidos.

• Neurotransmisores no convencionales: se denominan de esta forma porque no se comportan como el resto de neurotransmisores. No se almacenan en vesículas y tienen la capacidad de transmitir mensajes desde la neurona postsináptica hacia la presináptica (ubicada antes de la sinapsis). Algunos ejemplos son los neurotransmisores gaseosos (óxido nítrico o monóxido de carbono) y los endocannabinoides.

¿Cómo produce sus efectos la Cannabis sativa?

El sistema endocannabinoide es un sistema fisiológico esencial para la maduración cerebral y la modulación del dolor, la inflamación, el apetito, el sueño, la memoria y el estado de ánimo. Está compuesto por una red de receptores y neurotransmisores que se encuentran en el cuerpo humano y en el de otros animales.

Los endocannabinoides son neurotransmisores producidos naturalmente en respuesta a estímulos como el dolor, el apetito y el estrés. Una propiedad característica es que no se almacenan, sino que se sintetizan “a demanda” por las neuronas postsinápticas. Esto se refuerza al observar que pueden ser producidos a través de diversas vías metabólicas.

Algunos de los ejemplos más importantes de endocannabinoides incluyen la anandamida, el 2-araquidonoilglicerol (2-AG), la virodamina, la N-araquidonoil dopamina y la noladina éter.

No obstante, los receptores del sistema endocannabinoide también pueden activarse mediante los cannabinoides presentes en la Cannabis sativa, por ejemplo, tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CBD).

Los receptores cannabinoides se encuentran en todo el cuerpo, pero se concentran principalmente en el sistema nervioso, siendo CB1 y CB2 los receptores mejor caracterizados:

• Receptores CB1 (RCB1): se encuentran en una amplia gama de neuronas. Su activación se relaciona con la modulación de la comunicación entre neuronas y la liberación de neurotransmisores. Se ubican en áreas específicas, como el hipocampo, la corteza cerebral, los ganglios basales y áreas selectas del mesencéfalo y el bulbo raquídeo.

• Receptores CB2 (RCB2): están principalmente relacionados con células inmunitarias, como la microglía en el cerebro. Su activación tiene un resultado antiinflamatorio. Se ubican predominantemente en el hipocampo y tronco cerebral.

El sistema endocannabinoide desempeña una función crucial en la regulación de múltiples procesos fisiológicos del sistema nervioso central (cerebro y médula espinal).

¿Cuáles son las funciones en las que participa el sistema endocannabinoide?

Los endocannabinoides funcionan como mensajeros sinápticos retrógrados, es decir, transmiten señales desde la célula postsináptica hacia la presináptica, lo que permite una regulación bidireccional de la comunicación neuronal.

Esta propiedad le confiere al sistema endocannabinoide diferentes formas de reestructurar y adaptar a las neuronas (plasticidad neuronal) a los cambios que el cuerpo demande. El sistema endocannabinoide influye en los siguientes procesos:

Adicciones: mantiene la conducta de búsqueda de psicoestimulantes (nicotina, etanol, morfina), lo cual está relacionado con la modulación del área de recompensa a través del receptor CB1.

Apetito: participa en el control del comportamiento alimentario mediante la activación de receptor CB1 a nivel mesolímbico. También interactúa con mediadores orexigénicos (que aumentan el apetito) y anorexígenos (que disminuyen el apetito) a nivel hipotalámico.

Dolor: suprime la transmisión del dolor y las respuestas conductuales ante estímulos dolorosos, como el dolor agudo, la inflamación y las lesiones nerviosas. Esto se logra a través de la activación del receptor CB1 en áreas periféricas, espinales y supraespinales.

Estado de ánimo: presenta actividad antidepresiva; ansiolítica (disminuye la ansiedad en concentraciones bajas) y ansiogénica (genera ansiedad en concentraciones altas). Este fenómeno es depende de las interacciones con el sistema opioide y serotoninérgico.

Memoria: deteriora la memoria de trabajo espacial (capacidad que permite almacenar y utilizar información de manera temporal para realizar una tarea) y la memoria aversiva (recuerdo y aprendizaje a través de experiencias negativas) al afectar el hipocampo.

¿Cuál es la composición molecular de la Cannabis sativa?

La composición molecular de la planta es extremadamente compleja, con más de 500 compuestos químicos diferentes identificados.

Los cannabinoides son las sustancias más destacadas de la planta, entre ellos los más estudiados son:

• Delta-9-tetrahidrocannabinol (THC): es el principal compuesto psicoactivo de la cannabis y es responsable de la sensación del "viaje" asociado con su consumo.

Se une principalmente a los RCB1 en el sistema nervioso central, generando la sensación de euforia, alteraciones sensoriales y del dolor, cambios en el estado de ánimo y aumento del apetito.

• Cannabidiol (CBD): Es un compuesto no psicoactivo que no se une directamente a los RCB1 o RCB2, lo que significa que no tiene los mismos efectos psicoactivos que el THC. En cambio, el CBD tiene un efecto modulador en el sistema endocannabinoide, es decir, puede cambiar la forma en que interactúan los endocannabinoides y sus receptores. Adicionalmente, influye en otras vías de neurotransmisores en el cuerpo incluyendo:

• Sistemas activadores con la serotonina: neurotransmisor involucrado en el control del estado de ánimo, el sueño, la regulación del apetito y la percepción del dolor.

• Sistemas depresores con GABA: componente encargado de reducir la actividad neuronal y disminuir la ansiedad y el estrés.

• La cannabis también contiene otros compuestos importantes como los terpenos (responsables de su olor y sabor) y los flavonoides (compuestos con propiedades antioxidantes y antiinflamatorias).

¿Cuáles son sus aplicaciones medicinales actuales?

En los últimos años, el CBD ha ganado gran atención debido a su potencial terapéutico para el tratamiento de diversas enfermedades neurológicas como la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple y la enfermedad de Alzheimer. Aunque el THC puede tener utilidad médica, su uso se ha relacionado con efectos secundarios no deseados como la ansiedad, la paranoia y la alteración de la memoria a corto plazo.

Los padecimientos en los que se han encontrado resultados más prometedores para el uso de CBD son las convulsiones (epilepsia) y la ansiedad. Actualmente, el único producto con CBD aprobado para su uso médico en Estados Unidos es el Epidiolex®. Su aplicación sólo se ha permitido en el tratamiento de epilepsia de difícil control de inicio en la infancia.

En términos simples, las crisis convulsivas son un fenómeno originado por una actividad anormal, excesiva e hipersincrónica de un grupo de neuronas del sistema nervioso. El CBD disminuye esta actividad excesiva mediante las siguientes vías:

• Bloqueo de la entrada de calcio a las neuronas. El calcio es un ion esencial para la conducción de impulsos nerviosos en el sistema nervioso.

• Incremento de la actividad del neurotransmisor GABA, un neurotransmisor inhibitorio que disminuye la actividad neuronal y, por lo tanto, reduce las señales nerviosas que se generan.

• Disminución de la respuesta del receptor CB1. Al disminuir su respuesta, el CBD puede reducir la hiperexcitabilidad de las neuronas y, por lo tanto, disminuir la propagación de las crisis convulsivas.

Otra área en la que la cannabis ha demostrado ser efectiva es en el tratamiento de la ansiedad y el trastorno de estrés postraumático (TEPT). En una revisión realizada por Laura Orsolini y colaboradores en 2019 se encontró que el uso en veteranos de guerra con TEPT reduce los síntomas del trastorno, aunque la evidencia todavía es limitada.

El mecanismo exacto de esta respuesta ansiolítica no se comprende por completo. Las teorías más aceptadas actualmente involucran:

• Neurotransmisión mediada por serotonina 5HT1A: aumenta en áreas cerebrales claves relacionadas con las respuestas defensivas.

•Neurotransmisión mediada por anandamida: contribuye a la anticompulsión, al deterioro de la reconsolidación de recuerdos aversivos y bloquea las consecuencias del estrés crónico.

Entre otros efectos notables del CBD destacan los siguientes:

• Neuroprotección: protege contra la muerte celular al mejorar la microcirculación cerebral, el control de la función microglial (células de apoyo de las neuronas) y al reducir la toxicidad producida por especies reactivas de oxígeno (moléculas inestables producidas por el metabolismo normal de la célula, pero tóxicas en altas cantidades).

• Promotor de la neurogénesis: aumenta las neuronas en el hipocampo (un importante centro de plasticidad a lo largo de la vida), previene la reducción de la neurogénesis inducida por el estrés y modula la remodelación sináptica.

• Antiinflamatorio: reduce la producción de moléculas proinflamatorias y la toxicidad mediada por el exceso de neurotransmisores como el glutamato mediante la activación del receptor CB2.

 ¿Qué no sabemos sobre el uso medicinal de la Cannabis sativa?

A pesar de los resultados prometedores de los estudios preclínicos y algunos ensayos clínicos, todavía se necesitan más investigaciones para confirmar la eficacia y seguridad del cannabidiol en estas condiciones. Además, aún hay muchos aspectos que se desconocen acerca de las propiedades terapéuticas de la cannabis, por ejemplo:

• Dosis adecuada. Es importante tener en cuenta que las diferentes variedades de la planta tienen niveles variables de cannabinoides, y el contenido de estos compuestos también puede variar por factores como el crecimiento y la cosecha.

• Impacto en la salud mental a largo plazo. Si bien puede ser efectiva para tratar trastornos mentales, su uso a largo plazo puede aumentar el riesgo de psicosis. Además, el uso regular puede tener efectos negativos en el cerebro de adolescentes y adultos jóvenes, como la disminución en la memoria y la capacidad de aprendizaje.

• Efectos en el desarrollo fetal y la lactancia. Los estudios realizados hasta ahora han sido limitados y contradictorios. Por lo tanto, se recomienda que las mujeres embarazadas y lactantes eviten el uso de cannabis

• Interacciones medicamentosas. Puede interactuar con algunos medicamentos, como los antidepresivos y los anticoagulantes, al afectar su absorción, metabolismo o excreción en el cuerpo, lo que puede aumentar el riesgo de efectos secundarios o reducir la eficacia del tratamiento.

Aunque se han realizado estudios durante décadas, todavía existen muchas incógnitas en cuanto a sus propiedades farmacológicas. En consecuencia, el uso de productos con fines medicinales debe ser siempre supervisado por un profesional de la salud calificado y nunca debe considerarse un sustituto de los tratamientos médicos convencionales. Es importante tener en cuenta los posibles efectos secundarios, las interacciones medicamentosas y otros riesgos asociados.

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*Andrés Yamil Regalado Mustafá. Médico cirujano por la Facultad de Medicina de la UNAM. Actualmente realiza su servicio social en investigación en el Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía "Manuel Velasco Suárez", en el Laboratorio de Reprogramación Celular del Instituto de Fisiología Celular de la UNAM. Presentó un trabajo de investigación sobre Enfermedad de Parkinson y dolor, en el Congreso Internacional de la Enfermedad de Parkinson y Trastornos del Movimiento, en Dinamarca (2023).

**Asesoría científica, Dra. Laura Virginia Adalid Peralta. Investigadora en Ciencias Médicas en el Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía “Manuel Velasco Suárez”, en el Laboratorio de Reprogramación Celular del Instituto de Fisiología Celular de la UNAM. Es miembro del Sistema Nacional de Investigadores nivel II. Doctora en Inmunología por la Universidad de París XI, Francia, en 2006. Realizó dos posdoctorados, uno en el Instituto de Investigaciones Biomédicas y otro en el Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía.

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