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De la locura de Jorge III a los biosensores

Una tecnología que ha facilitado el diagnóstico y monitoreo de enfermedades.

30-08-2022

Por Clementina Equihua Z./Francisca Morayna Gutiérrez Luna/Jaime Arturo Pimentel Cabrera/Gastón Contreras Jiménez*


El rey Jorge III gobernó Inglaterra e Irlanda desde 1760. La historia cuenta que duró más tiempo en el trono que cualquiera de sus predecesores y que durante su mandato unificó al reino de Gran Bretaña e Irlanda. Murió de 81 años en 1820 después de haber sostenido guerras con países de Europa, África e incluso  América.

Jorge III nació prematuro y tuvo una infancia saludable. Recibió una educación ejemplar cubriendo áreas de química, física, latín, economía, política, música, etcétera, fue uno de los reyes con mejor educación de la época.

Sin embargo, su reinado fue empañado por varios episodios de crisis mentales que están ilustrados en la película de 1994 La locura del rey Jorge (The Madness of King George, dirigida por Nicholas Hytner).

Sobre la historia de Jorge III, Timothy Peters, del Colegio Real de Médicos del Reino Unido, comenta que en los registros médicos se dice que a los 27 años, desde enero a junio de 1765,  contrajo una enfermedad que lo indispuso con infecciones crónicas del pecho y algunos problemas mentales.

No hay más registros relevantes de la salud del rey hasta que llega a los 50 años, en 1788, cuando tiene un episodio de hipomanía (según la RAE, un grado leve de la psicosis maníaco-depresiva y euforia moderada) que supera en el verano durante una estancia en Cheltenham, una región famosa del Reino Unido por sus aguas minerales.

Durante ese año Jorge III padeció varios problemas de salud, pero llama la atención que en ese octubre padece un episodio psicótico serio que pudo ser controlado hasta marzo del año siguiente.

Un cuadro clínico de esa naturaleza por supuesto que preocupaba a los médicos de la época y siendo el monarca, desde el primer episodio, sus asesores debatían sobre quién gobernaría ante un caso de locura. En esa época,  explica Timothy Peters, el futuro Jorge IV apenas tenía dos años. Jorge III viviría hasta los 81 años con recaídas frecuentes en su salud mental.

¿Un caso de porfiria?

La historia clínica del rey británico nos sirve para imaginar un panorama en el que los médicos de la época tenían que diagnosticar a un enfermo sin las herramientas con las que contamos hoy en día. Tratando de entender qué sucedió, Ida Macalpine y Richar Hunter, psiquiatras británicos, analizaron la historia clínica de Jorge III y publicaron sus observaciones en 1966; concluyen que, muy probablemente, el rey padecía de un caso de porfiria.

Según la Enciclopedia Médica de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos, la porfiria es una enfermedad en la que la porción hemo de la hemoglobina no se produce adecuadamente.

La hemoglobina es una proteína que se encuentra principalmente en los glóbulos rojos y es la responsable de transportar el oxígeno en la sangre. Los principales síntomas de la porfiria son: dolor abdominal, sensibilidad a la luz,  problemas asociados de piel y diversas afectaciones en el sistema nervioso, entre ellas algunas que pueden conducir a alteraciones mentales. Una peculiar pista para el  diagnóstico  de la porfiria es la producción de orina con un tono azul.

Hoy las herramientas de apoyo al diagnóstico han cambiado radicalmente; la porfiria se diagnostica midiendo la cantidad de oxígeno y CO2 en la sangre (gasometría arterial); también en la sangre se hacen pruebas metabólicas completas y se miden los niveles de porfirinas y otras sustancias químicas que se asocian a esa enfermedad. La orina también se analiza químicamente para identificar, entre otras cosas, sustancias químicas características de la enfermedad. 

Considerando esta batería de pruebas e imaginándonos las capacidades de análisis de la época, es fácil considerar el gran reto que enfrentaban los médicos de Jorge III para diagnosticarlo y luego tratar de curarlo. Básicamente en esa época los médicos dependían de sus cinco sentidos para diagnosticar a un paciente. Aunque se podían obtener  muestras de sangre y de orina, no había la capacidad bioquímica para analizarlas.

Avances diagnósticos: del sentido del gusto a los  biosensores

Ahora pensemos en la diabetes, una enfermedad que reconocieron desde el antiguo Egipto, pero no fue hasta siglos después que los médicos detectaron que la orina de los diabéticos era dulce.

En un recuento histórico del padecimiento, I A Macfarlane cuenta que en el siglo XVII, el suizo Von Hohenheimeel, conocido como Paracelso o Teofrasto Paracelso, detectó que cuando dejaba evaporar la orina de diabéticos quedaba un residuo blanco, la cual originalmente pensó era sal que se depositaba en los riñones.

Macfarlane añade que un siglo después, precisamente en 1776, el médico Matehw Dobson publicó un artículo en una revista médica de la época en la que confirma que la orina de un paciente diabético tenía un sabor dulce al igual que el suero de la sangre.

Aunque el avance del diagnóstico desarrollado por Dobson fue muy importante, seguía siendo ineficiente. Es decir, era necesario tomar una muestra de orina que debía de estar sujeta a algún método de evaporación y, para obtener el suero necesitaban ocho onzas (aproximadamente 225 g) de sangre. No hay nada que decir de superar la difícil parte de utilizar el sentido del gusto para detectar el sabor dulce de la orina.

En particular, actualmente es muy fácil diagnosticar la diabetes. En un laboratorio el paciente ingiere un volumen determinado de glucosa con una concentración conocida y, extrayendo de cuatro a seis muestras de sangre cada media hora, se puede saber cómo responde el organismo a esas concentraciones de glucosa. Los resultados se entregan en 24 horas.

Además de otras herramientas diagnósticas, a mediados del siglo XX se desarrolló el glucómetro, un biosensor que en casa y con una sola gota de sangre, le permite al paciente conocer la concentración aproximada de glucosa en su cuerpo.


Un biosensor está conformado por tres componentes principales: El receptor biológico, el transductor y el lector. Se conoce como biosensor, debido a que posee un mecanismo biológico como ADN, proteínas, enzimas, microorganismos, entre otras, para detectar una amplia variedad de moléculas diferentes de manera específica.

Pero ¿qué es un biosensor? Es un dispositivo que permite detectar de forma específica, la presencia o ausencia de una sustancia en un proceso (como el metabolismo de la glucosa en las pruebas de laboratorio modernas) o muestra biológica (como una muestra de orina para una prueba de embarazo).  En forma general, esta clase de  dispositivos tienen tres componentes:

1. El receptor. Es un elemento biológico con gran capacidad  selectiva para interactuar con la sustancia que se desea detectar. La interacción entre sustancias puede ser de dos maneras: una se manifiesta como la formación de un complejo en el que los dos componentes,  el receptor y la sustancia que se desea detectar, forman una molécula más grande.

La otra forma de interactuar es por medio de una reacción química, que implica que las dos moléculas que interactúan se transforman en una nueva. Este proceso de transformación puede provocar un intercambio de electrones, emitir luz o un cambio de color. Dependiendo de lo que se busque detectar, este receptor puede ser una proteína, un anticuerpo, una hebra de ADN o ARN, una célula, o incluso un microorganismo entero.

2. El transductor. Es el componente que “reporta” cuando ocurre la interacción entre el receptor y la sustancia de interés. El transductor reporta cambios que dependen del mecanismo del sistema que pueden ser mediante la detección de luz (óptico), de una corriente eléctrica (electroquímico), variaciones de temperatura en la interacción molecular (térmico) o hasta cambios de la masa de las sustancias que participan en la interacción molecular (piezoeléctrico). Los mecanismos más comunes son el óptico y el electroquímico.

3. El lector es la parte del dispositivo que verá el usuario con  la información pertinente generada durante la interacción química que luego fue transmitida por el transductor. Esta información puede ser una marca de color o símbolo como las pruebas de embarazo o de covid-19, un número o tonalidad como en los sensores de glucosa o pH, o incluso gráficas en formatos digitales, como los espectros de absorción/emisión o las señales eléctricas en técnicas electroquímicas. Un buen mecanismo de lectura debe garantizar que el resultado entregado por el transductor y la información que se le entrega al usuario, sean precisos, es decir, confiables.

Así como los aviones se desarrollaron inspirados en el vuelo de aves, los biosensores son dispositivos inspirados en interacciones moleculares que ocurren de forma cotidiana e imperceptible a escala fisiológica en cada organismo.

En nuestro cuerpo millones de células establecen una especie de “diálogo” mediante señales químicas que son detectadas y transformadas por componentes especializados. Quizá con las interacciones moleculares con las que estamos más familiarizados son las respuestas de nuestros cinco sentidos.

En este intrincado concierto es en donde se generan y desarrollan todos los procesos naturales que dan pie a lo que concebimos como un equilibrio o desequilibrio de nuestro organismo, en consecuencia lo interpretamos como buena o mala salud respectivamente.


Un biosensor tiene una amplia variedad de aplicaciones y es útil para diferentes sectores como por ejemplo en la industria de alimentos para la detección de microorganismos o moléculas dañinas, la farmacéutica para la determinación de blancos terapéuticos de los fármacos, en el sector ambiental para la detección de contaminantes y en el sector salud para la detección de drogas ilegales o de diferentes tipos de enfermedades. 


¿Cómo se desarrollan?

Las historias de diagnósticos médicos de las que hemos hablado aquí nos demuestran que, aunque los diagnósticos hayan sido buenos, obtener los resultados no era trivial, tampoco eran lo suficientemente eficientes, ya fuera por la cantidad de material que se necesitara o por el tiempo invertido para ver los resultados.

Los  biosensores imitan, fuera del organismo, la interacción molecular que ocurre en él. Para diseñar un biosensor se conjuntan disciplinas como la medicina (o biología), la química y la ingeniería.

La medicina por ejemplo, identifica el problema de diagnóstico, la química desarrolla las condiciones en donde suceda la reacción química y la última, la ingeniería (en conjunto quizá con diseñadores industriales) que diseña y acopla microcomponentes electrónicos en prototipos portátiles, miniaturizados, que más adelante serán producidos de manera industrial.

En la década de 1960 Leland C. Clark Jr., usando la enzima glucosa oxidasa, desarrolló el primer biosensor para detectar oxígeno en la sangre; posteriormente, él mismo observó que además de detectar oxígeno también podría detectar glucosa. Por sus avances, Leland C. Clark Jr. es considerado el “Padre de los biosensores”. El primer biosensor electroquímico comercial para detectar glucosa en la sangre lo desarrolló y comercializó la compañía Yellow Spring Instruments en 1975.

Desde entonces, se han desarrollado y siguen desarrollando miles de biosensores distintos, todos ellos bajo el principio general de convertir una interacción molecular en una señal principalmente óptica o eléctrica. 

Para diseñar y desarrollar un biosensor, lo primero que hay que conocer es la molécula a detectar. Una vez identificada, se debe buscar una segunda molécula, el receptor, que será la  contraparte de la primera.

El objetivo es identificar dos moléculas que interactúen de la manera más específica posible de forma tal que su complementariedad sea lo más fuerte posible. Posteriormente, se debe diseñar un mecanismo de transducción que sea capaz de  convertir el evento de unión entre el receptor y la molécula de interés, en una señal medible que el usuario pueda interpretar fácilmente. Finalmente, todo este principio operacional se monta en un dispositivo que idealmente será estable,  fácil de operar y, mejor aún, portátil.

Biosensores para diagnósticos clínicos y más

Derivado de los grandes avances en áreas del conocimiento como la microbiología, inmunología, biología molecular, bioquímica, nanotecnología y muchas más, el desarrollo de biosensores para la detección de enfermedades infecciosas y no infecciosas ha cobrado un nuevo impulso. La más reciente se ha vivido con la pandemia de covid-19.


Las pruebas rápidas usadas por los usuarios para la detección de covid-19 son biosensores colorimétricos que emplean anticuerpos como receptor biológico para detectar moléculas específicas que permiten determinar la presencia de una infección. En la imagen se ilustra una prueba de COVID. Estas pruebas son denominadas rápidas porque en minutos o incluso segundos, se obtiene el resultado. Además, sólo requieren de una gota de exudado nasofaríngeo.  

Hoy ya existen muchos biosensores para diagnosticar muchas cosas, por ejemplo para monitorear enfermedades crónicas (diabetes), para identificar cambios hormonales gineco-obstétricos (pruebas de embarazo), para detectar células cancerosas (detección de biomarcadores tumorales) e incluso para identificar enfermedades neurodegenerativas (Alzheimer).

Las aplicaciones son tan amplias que actualmente se están desarrollando biosensores para el diagnóstico de enfermedades genéticas y enfermedades inmunológicas además de una amplia variedad de moléculas biológicas de interés clínico, farmacéutico o comercial, como proteínas, ácidos nucleicos, hormonas, azúcares, metabolitos, metales pesados, toxinas, alérgenos, narcóticos, contaminantes y un largo etcétera.

Su uso es tan amplio y diversificado que la mayoría de la población los hemos usado (quizá sin saber que tenemos en las manos un biosensor) o hemos tenido contacto directo con ellos en situaciones como el uso de un glucómetro, una prueba de embarazo, una prueba rápida de covid-19 o un oxímetro, por mencionar algunos.

Por su aplicabilidad, flexibilidad y gran impacto, los biosensores son y seguirán siendo objeto de gran interés entre las comunidades académicas, clínicas e industriales de todo el mundo. Todos en busca de nuevos desarrollos y aplicaciones que pongan en marcha el sutil e invisible diálogo entre una molécula y su posible receptor.      


En un inmunosensor la molécula de interés es un anticuerpo que reconoce a una proteína inmovilizada en un electrodo de oro o viceversa. En el círculo de la imagen está  representado este tipo de inmunosensor y se observa una proteína X inmovilizada en el electrodo de oro en formato de microchip (receptor biológico), la cual es afín con la molécula de interés, en este caso un anticuerpo. Un transductor detecta los cambios ocurridos en el electrodo de oro por un intercambio de electrones que indica la presencia, o ausencia, de la sustancia química que se analiza . Los cambios son interpretados a una señal medible que el usuario puede interpretar fácilmente. 

Biosensores del futuro para COVID y más

Con el gran problema de salud que causó el virus SARS-CoV-2 en todo el mundo, muchos académicos contribuyeron con sus esfuerzos y emprendieron iniciativas para entender y contener a esta enfermedad.

Con el apoyo del CONACYT, mediante el proyecto 312057, los últimos tres autores de este texto, hemos estado trabajando en el desarrollo de biosensores para el diagnóstico clínico de covid-19.

En el laboratorio de Microscopía y Microdisección Láser del Instituto de Ecología, UNAM, hemos trabajado en dos biosensores electroquímicos para detectar, de manera indirecta, moléculas asociadas al SARS-Cov-2.

Nuestro biosensor será capaz de detectar tanto el ARN del virus como los anticuerpos que produce el organismo por la infección. Para la detección del ARN del virus, a diferencia de otras versiones, se está empleando una sola cadena de ADN que se une específicamente a una región del genoma del SARS-CoV-2.


Esquema general de la interacción molecular entre el receptor y la sustancia que se quiere detectar en un biosensor electroquímico. A la izquierda se muestra cómo es la interacción entre un anticuerpo y una proteína inmovilizada en un electrodo de oro o viceversa. A la derecha se ilustra una interacción entre ácidos nucleicos (porciones de ADN). Un transductor detecta los cambios ocurridos en el electrodo de oro por un intercambio de electrones que indica la presencia, o ausencia, de la sustancia química que se analiza. Los cambios son interpretados a una señal medible.  

El biosensor detectará  los anticuerpos de alguien enfermo o que ya haya padecido la enfermedad utilizando como receptor específico una molécula del propio virus: la denominada proteína spike o espiga. El transductor de este biosensor convierte la energía asociada a la interacción eléctrica entre las moléculas en una señal que desplegará en el lector un número en la pantalla.

El éxito de este proyecto apoyará el desarrollo tecnológico nacional de biosensores no sólo orientados a la detección del virus que provoca el covid-19, sino que también para detectar prácticamente cualquier otro patógeno de preocupación mundial. Este tipo de avances tecnológicos resultan claves para un eficiente y rápido desarrollo de herramientas diagnósticas que contiendan con nuevas amenazas biológicas que sin duda enfrentaremos en un futuro.


Fuentes:

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Peters, T. King George III, bipolar disorder, porphyria and lessons for historians. Clinical Medicine. 2011; 11: 261–264. doi: 10.7861/clinmedicine.11-3-261 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4953321/

MacFarlane, I.A. 1990. Mathew Dobson of Liverpool (1735-1784) and the history of diabetes. Practical Diabetes 7: 246-248. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/pdi.1960070603

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